嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）其实大家并不陌生，不仅历经25年的发展，自2017年也已被批准进入临床使用，且适应证越来越广泛。此技术在淋巴瘤治疗中处于2.5线的治疗地位，即二线挽救治疗后无法达到完全缓解或部分缓解的患者可考虑行CAR-T治疗，因此它已经逐渐成为大家认可的治疗手段之一。
谈到CAR-T免疫疗法，我们不得不提到一个小女孩的名字，Emily Whitehead，美国最著名的白血病女孩。在2010年5岁，年仅5岁的Emily被诊断出患有B细胞急性淋巴性白血病，由于病情复发且十分凶猛，医生表示无能为力，后来她的父母放手一搏，决定试试CAR-T细胞免疫疗法。2012年,细胞免疫治疗领域尚处于起步阶段,费城儿童医院正在对CAR-T 细胞疗法CTL019进行一项临床试验，当时7岁的Emily Whitehead成为入组该试验的第一位儿童患者。令人难以置信的是，CAR-T疗法奏效了。迄今为止，Emily已被成功治愈8年，她也成为这一史诗级疗法的代言人而载入史册。2017年7月12日，Emily的爸爸Tom Whitehead在肿瘤药物咨询委员会前作证，倡导tisagenlecleucel获批用于治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病。2017年8月30日，tisagenlecleucel获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗25岁及以下的难治性或第二次或多次复发的前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者。2018年5月1日，tisagenlecleucel获FDA批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和由滤泡性淋巴瘤引起的弥漫性大B细胞淋巴瘤。Dr. Porter及其同事最近在研究评估酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib联合抗CD19 CAR-T细胞疗法用于治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效。结果显示，该联合疗法可能会使进展性慢性淋巴白血病患者达到持久疗效,靶向疗法联合CAR-T细胞疗法可能会改变晚期癌症患者的治疗标准。Emily Whitehead说：“让我深受鼓舞的是，我的故事能够帮助到世界各地的其他小朋友。我们将继续为全世界所有像我一样需要接受这种治疗的孩子们筹集资金,希望能让他们也和我一样,取得cancer free的圆满结局。记住，永远不要放弃，微笑面对每一天!”
除了Emily 令人振奋人心的故事外，今天小编还翻阅资料给各位癌友们总结下多种CAR-T细胞疗法的相关研究，以供大家参考。
93%完全缓解患者未复发，双靶向CAR-T疗效过硬在2020年欧洲医学肿瘤学会虚拟大会（ESMO 2020）上，公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据，针对复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。从更新的数据显示出AUTO3具有积极的安全性和有效性，并且能够有效减低患者的肿瘤复发率。AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，相较于血液肿瘤的肿瘤细胞中国的祖传靶点——CD19，此款产品还兼具CD22。
通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。
图片来源：autolus
数据截止到2020年8月13日，此研究中有35例复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AUTO3输注，以评估其安全性和有效性。在35例患者中，可评估的有30例，客观缓解率为68%，完全缓解率为54%；在第一天接受pembrolizumab（派姆单抗）预处理（RP2D）的队列中（N=20），客观缓解率为71%，完全缓解率为64%。迈阿密大学米勒医学院的医学教授Craig Moskowitz表示：“与获得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更优的耐受性和安全性，并且到目前为止，完全缓解的效果也很持久。在中位随访为6个月的所有剂量队列中，达到完全缓解的患者中有93%未复发。”
从疗效上来看，AUTO3与Yescarta、Kymriah这两款已经上市的CAR-T细胞的完全缓解率相差无几。但是在安全性方面更胜一筹，AUTO3的耐受性良好，没有≥3级的细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性（NT）发生率较低。
无癌家园专家点评该疗法具有新型靶向特性以用于治疗B细胞恶性肿瘤，旨在减少细胞因子释放综合征(CRS)。（想要了解更多关于血液肿瘤的CAR-T疗法请持续关注无癌家园医学部400-626-9916。）
1年总生存率达92.3%，序贯CD19-22 CAR-T疗效卓越
2019年11月14日，国际知名期刊《Blood》在线发表了第一个全球公开发表的儿童序贯CAR-T治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的文章。此项研究采用CD19-和CD22-CAR-T细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿，达到一年无病生存（LFS）和总体生存率（OS）分别为79.5%和92.3%的卓越疗效，不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。这项研究为CAR-T细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法，也是国际上CAR-T细胞治疗白血病方面的突破性进展。
“三叉戟”CAR-T疗法诞生！多靶点齐下对抗血液瘤
三叉戟在捕鱼时比长矛更精确且更具杀伤力。同样，经过工程改造产生“三叉”CARs的T细胞比一价CAR-T和可以靶向双抗原的二价CAR-T细胞能够更有效地杀死癌细胞。
2020年3月24日，一项新的研究表明，当癌细胞通过各种方式产生抗原丢失等逃避机制时，“三管齐下”的CAR-T细胞或能更好地克服抗原逃逸复发。为了解决抗原在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的逃逸问题，洛杉矶儿童医院的研究人员设计了一种能同时靶向白血病细胞上的CD19/CD20/CD22三种蛋白的CAR。这就像用三叉戟而非长矛来攻击癌症。与逐步对T细胞进行基因修饰的重复过程相比，研究人员认为通过一次性在T细胞的基因组中引入三个CAR基因所存在的插入突变风险更低。这项研究发现，与CD19CAR-T细胞相比，CD19/20/22CAR-T细胞花费更长的时间寻找并杀死第一个靶细胞。但此后识别和杀死第二、三个靶细胞的时间显著缩短，因为CD19/20/22CAR-T细胞能够更有效地引发癌细胞的凋亡。与CD19CAR-T细胞相比，研究人员还观察到单个CD19/20/22CAR-T细胞连续杀死靶细胞的频率更高，杀死的靶细胞总数更高，并且无效杀伤率也明显更低。完全缓解率达90.5%，自体移植和CAR-T细胞输注协同效果更佳
单用CAR-T治疗也只有约35%的患者能够获益。因此，基于对两种治疗方式的协同探索，周教授团队开展了一项自体造血干细胞移植后序贯输注CD19 CAR-T和CD22 CAR-T治疗复发/难治/高危B淋巴细胞肿瘤的单中心、开放、单臂临床研究，并发表在2020年美国血液学会年会（ASH）上。该研究入组了42例患者，中位随访时间为13.8个月。结果发现：32例（76.2%）患者二线治疗后达疾病稳定（SD）和部分缓解（PR），经CAR-T治疗后完全缓解率达81.0%，部分缓解率达9.5%，完全缓解率达90.5%，优于目前任何一种治疗方式。除了上述在提到的CAR-T疗法在血液肿瘤方面的突破性临床研究外，目前国内正在积极开展血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床研究。若想若想参加可以咨询无癌家园医学部申请参与CAR-T实体肿瘤的临床试验。
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王者归来，“中国造”CAR-T闪耀国际舞台，引领新细胞免疫技术征伐血癌
CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。小编相信在不久的将来，越来越多的临床试验数据将会不断涌现，CAR-T疗法不仅会在血液肿瘤领域大放异彩，在实体瘤方面也会日益彰显其蕴藏的实力！
参考文献
1.https://ascopost.com/issues/october-25-2020/emily-whitehead-celebrates-8-years-cancer-free/
2.https://www.nature.com/articles/s41375-020-0792-2
3.https://ashpublications.org/blood/article-abstract/135/5/387/428752/Sequential-CD19-22-CAR-T-therapy-induces-sustained?redirectedFrom=fulltext